La Orden de San Juan de Jerusalén llegó a Zamora en el siglo XII por concesión del rey Fernando II de León. Según el prestigioso catedrático de Lengua y Literatura don Ramón Luelmo Alonso, de quién tuve el honor de ser discípulo en el Instituto Claudio Moyano, consta documentalmente que, anejo al templo de Santa María de la Horta existía el Convento de los Caballeros Sanjuanistas en el año 1236.
Cuando el priorato de Caballeros de la Orden de San Juan y Hospitalarios se concentraron en una sola sede, el templo de la Horta se constituyó en casa matriz de la Orden. Por eso en 1260 residía el Comendador de España en el Convento contiguo a la Iglesia.
En el siglo XVI se conocen importantes hechos. En primer lugar, en 1523 el Gran Prior de Castilla y León , Fray Diego de Toledo, Teniente General del Gran Maestre solicitó y obtuvo la creación de la Baylía de Lora, encomienda zamorana, a condición de que, muerto don Diego, recayese en don Antonio Enríquez de Guzmán, vecino de Zamora e hijo de los Condes de Alba de Aliste. A ello se debe el establecimiento en este templo matriz del Archivo de la Lengua de Castilla que, entre otras cosas, contenía las pruebas de nobleza de los caballeros pertenecientes a la Orden. En 22 de septiembre de 1541 se celebró aquí un Capítulo provincial presidido por el citado Prior, habiendo asistido varios Comendadores y el Prior de la Magdalena de Zamora.
El mismo don Diego de Toledo, comendador perpetuo de la Iglesia y Orden del Santo Sepulcro de Toro, fue autorizado por Clemente VII en 28 de abril de 1535 para trasladar al antiguo convento de Caballeros contiguo a La Horta las Monjas Sanjuanesas instaladas en Fuentelapeña.
Con ese motivo el convento fue profundamente transformado en un hermoso edificio de estilo Renacimiento. Y en él residieron las Religiosas Sanjuanesas, pertenecientes todas a la más rancia nobleza.
De toda esta brillante historia solo quedan ligeros vestigios, salvo el templo que se conserva íntegro. El citado archivo siguió instalado en Zamora hasta 1852 en que se empaquetó para trasladarlo a Madrid, y con tan mala fortuna que, en la riada del 30 de diciembre de 1860, estando los cajones dispuestos para el envío en el suelo de la Iglesia, se mojaron y se deshicieron una buena parte de los legajos. Lo que se conservó pasó a ser custodiado por el Notario de esta Ciudad don Antonio Mariano Prieto Fernández hasta que en 1875 fue trasladado al Archivo de Alcalá y posteriormente al Histórico Nacional.
En cuanto al primitivo convento, apenas quedan reliquias. Del Convento reedificado por las Monjas permanece en pie la fachada renacentista, muy reformada recientemente, aunque se conserva la puerta mayor con arco carpanel, sobre el que campean dos leones y los escudos del Duque de Alba y la lectura en caracteres góticos: "Nisi Dominus edificaverit domun, in vanun laboraverunt qui edificant cam. Venum est vobis..." ( Si el Señor no levanta la casa, en vano trabajan los que la edifican. Vano es para nosotros).
La calle que hace ángulo con lo que fue el Convento sigue llamándose San Juan de las Monjas.
Las damas Sanjuanesas fueron expulsadas en 1837 a consecuencia de la Desamortización de Mendizábal, destinándose a partir de entonces a usos civiles.
En 1896 lo que quedaba de las antiguas edificaciones fue adquirido por la Electra Zamorana para construir la primera fábrica de luz de Zamora. En 1948 se reutilizó para la destilería de alcohol vínico Vinícola zamorana, cuya actividad cesó en 1984.
Después de una importante readaptación, quedó convertido en el Hotel Palacio del Duero NH Un lujoso hotel de cuatro estrellas que es como funciona en la actualidad.
