María Alfonso de Meneses, hija del infante Alfonso de Molina, casó con Sancho IV de Castilla, fue regente de su hijo primogénito Fernando IV y fue tutora de su nieto Alfonso XI.

A partir del matrimonio en 1281 con el infante don Sancho, que era su sobrino, al existir lazos de consanguinidad fueron excomulgados por el papa que consideró el matrimonio nulo e ilegítimos los hijos habidos. El matrimonio tampoco fue del agrado del rey Alfonso X que se enemistó con su hijo.

En abril de 1284 falleció Alfonso X en Sevilla. En los días siguientes Sancho IV y María de Molina fueron proclamados reyes de Castilla, de Toledo, de León, de Galicia, de Sevilla, de Córdoba, de Murcia, de Jaén y del Algarve.

El 25 de abril de 1295 falleció el rey Sancho IV dejando como heredero al infante Fernando. La reina fue la encargada de ejercer la tutoría durante la minoría de edad de su hijo que contaba solo nueve años.

María de Molina tuvo que sortear numerosas dificultades para conseguir que su hijo permaneciera en el trono. La soberbia de los nobles cada vez más desenfrenada, amargó el reinado con constantes rebeliones capitaneadas por el infante Juan de Castilla. María de Molina procuró aliviar los estragos que causaban los revoltosos recorriendo las ciudades de Toro y Zamora que le eran fieles. En junio de 1301, durante las Cortes celebradas en Zamora, el infante Juan de Castilla y los ricos hombres de León, Galicia y Asturias, partidarios en su mayor parte del infante don Juan, aprobaron los subsidios demandados por la Corona.

En noviembre de 1301, se hizo pública la bula por la que el papa Bonifacio VIII legitimaba el matrimonio de la reina María de Molina con el difunto rey Sancho IV, siendo por tanto legítimos los hijos habidos. Al mismo tiempo, se declaró la mayoría de edad de Fernando IV.

El infante Enrique, molesto por la legitimación de Fernando IV se alió con Juan Núñez de Lara y el infante Juan de Castilla para continuar conspirando, intrigando y promoviendo revueltas.

El 23 de enero de 1302 Fernando IV contrajo matrimonio con Constanza, hija del rey Dionisio I de Portugal.

Fernando IV de Castilla falleció el 7 de septiembre de 1312 en Jaén, sin que nadie le viera morir.

María de Molina, que se encontraba en Valladolid, tuvo que hacerse cargo de la tutoría de su nieto Alfonso XI de Castilla, que contaba solo un año de edad.

En el año 1321 la reina María de Molina enfermó de gravedad y dispuso su alojamiento en el convento de San Francisco de Valladolid.

María de Molina falleció el día 1 de julio de 1321, dos días después de haber otorgado testamento.

El sepulcro de la reina María de Molina se encuentra en el Monasterio de las Huelgas Reales de Valladolid.